Năm 2016, bất kể nỗ lực của USMC và SAS, quân Ultranationalists (tổ chức dân tộc cực đoan) trở thành chính đảng của Nga và tuyên bố Imran Zakhaev là một vị anh hùng dân tộc; một tượng đài của hắn được dựng lên ngay tại Quảng trường Đỏ. Nhưng khi thấy chính quyền mới do tổng thống Boris Vorshevsky lãnh đạo có tư tưởng ôn hòa, Vladimir Makarov, một trong những thủ hạ cũ của Zakhaev, đã lập nên một Inner Circle (thế lực nội bộ) li khai khỏi Ultranationalist rồi bắt đầu chiến dịch chống lại Châu Âu bằng những vụ khủng bố dã man trong suốt 5 năm liền. Tại Afghanistan, Binh nhất Joseph Allen thuộc U.S. Army Ranger hoàn thành xuất sắc nhiệm vụ trong chiến dịch chiếm lại một thành phố từ tay phiến quân. Ấn tượng bởi khả năng của Allen, Tướng Shepherd chiêu mộ anh vào hàng ngũ Task Force 141 – lực lượng chống khủng bố đa quốc gia dưới sự chỉ huy của ông, với nhiệm vụ là truy lùng Makarov. Trong khi đó, 2 thành viên khác thuộc đội 141, Đại úy John "Soap" MacTavish và Trung sĩ Gary "Roach" Sanderson thâm nhập vào một căn cứ không quân Nga nằm trên dãy núi Thiên Sơn để lấy lại module ACS (Attack Characterization System) từ một vệ tinh bị rơi. Dù bị phát hiện ngay khi lấy module, họ vẫn trốn thoát thành công với nó.

Allen sau đó được CIA giao nhiệm vụ làm "tay trong" ở Nga: nhập bọn với Makarov trong vụ thảm sát dân thường ở sân bay quốc tế Zakhaev tại Moskva. Makarov đã biết trước danh tính của Allen và bắn chết anh trong lúc tẩu thoát, để lại cái xác nhằm dấy lên ngọn lửa chiến tranh giữa Nga và Mỹ. Cho rằng vụ tấn công khủng bố sân bay là do Mỹ ngầm tổ chức, Nga quyết định bất ngờ đổ quân lên đất Mỹ nhờ qua mặt được hệ thống vệ tinh. Việc này cho thấy module ACS mà Soap và Roach đem về đã bị quân Nga giải mã trước đó. Trung sĩ Foley thuộc trung đoàn 75 (75th Regiment) dẫn đầu một đội Army Ranger bao gồm Binh nhì James Ramirez bắt đầu phòng thủ vùng ngoại ô phía Đông Bắc bang Virginia trước cuộc tấn công của quân đội Nga. Cả đội tiếp tục tiến đến thủ đô Washington đổ nát và cùng các đơn vị lính Mỹ ở đó chiến đấu giành lại thành phố.

Trong lúc này đội 141 đang tìm kiếm bằng chứng cho thấy Makarov là kẻ chủ mưu vụ thảm sát sân bay khi mà mọi bằng cớ đã biến mất cùng với cái chết của đặc vụ Allen. Tình báo dẫn dắt đội 141 đến một khu phố ổ chuột ở thành phố Rio de Janeiro, nơi cả đội thẩm tra đầu mối liên quan đến Makarov: một tay buôn vũ khí tên Alejandro Rojas. Từ nguồn tin của Rojas, đội tìm ra được kẻ thù lớn nhất của Makarov là một tù nhân mang số hiệu 627 đang bị giam giữ tại một nhà tù Nga. Task Force 141 tấn công nhà tù và giải cứu tù nhân này, bất ngờ thay, đó chính là Đại úy Price, người đã chặn hậu và bị bắt năm 2013 để giúp đồng đội thoát thân sau khi chiến dịch Cá Bống Tượng - mà mục tiêu là bắt/giết Makarov - thất bại. Soap nhân lúc này trả lại khẩu M1911 (được dùng để giết Zakhaev trước đây) cho ông. Price đồng ý hỗ trợ Soap và Shepherd lần theo Makarov nhưng ông quyết định cần phải kết thúc cuộc chiến ở Mỹ trước tiên. Ông tự mình dẫn đội 141 tấn công một cảng chở hàng của Nga và chiếm quyền kiểm soát một tàu ngầm hạt nhân. Price dùng nó để phóng đầu đạn xuyên lục địa đến Washington, thiết lập đầu đạn này nổ trên tầng khí quyển miền đông nước Mỹ trước sự bất ngờ của cả đội. Vụ nổ đã vô tình phá hủy trạm không gian quốc tế (International Space Station) tạo ra màn xung điện từ (tiếng Anh: EMP) vô hiệu hóa toàn bộ các phương tiện chiến đấu và trang thiết bị điện tử của cả hai phe, đồng thời tạo một chút ưu thế cho quân Mỹ. Quay trở lại mặt đất, Ramirez và đồng đội tìm nơi ẩn nấp khỏi các chiến đấu cơ rơi xuống mặt đất do ảnh hưởng EMP, sau đó đội tiến về Nhà Trắng. Tại đó, họ nhận thông điệp rằng không quân đang chuẩn bị ném bom cả thành phố để ngăn quân Nga chiếm đóng. Dưới sự chỉ huy của Foley, cả đội chiếm lại Nhà Trắng (mật danh Whiskey Hotel) và đốt pháo hiệu kịp lúc để hủy vụ ném bom. Cùng lúc đó, pháo hiệu từ các điểm khác trong thành phố đồng loạt được đốt lên báo hiệu thủ đô đã về tay quân Mỹ.

Tìm ra được 2 nơi ẩn nấp của Makarov, TF 141 quyết định tách ra. Price và Soap đến bãi phế liệu máy bay ở Afghanistan đồng thời ngày 15 tháng 8 năm 2016, Roach và Trung úy Simon "Ghost" Riley đột kích nhà an toàn của Makarov nằm tại vùng núi Caucasus nằm giữa biên giới Nga và Georgia. Tại đó, Roach và đồng đội thu thập được nhiều thông tin quan trọng trên máy tính của Makarov và rút lui dưới sự truy đuổi của bọn thuộc hạ Makarov. Tuy nhiên khi họ đến điểm rút lui thì bị Shepherd phản bội. Hắn lấy toàn bộ thông tin thu thập được, bắn chết Roach và Ghost bằng khẩu .44 Magnum rồi thiêu xác họ. Price và Soap nhanh chóng biết được tin, mặc dù Price cho rằng bản thân ông chưa bao giờ tin Shepherd nên không bị phản bội. Cả hai tẩu thoát thành công trong vòng chiến giữa Shadow Company (Đại đội bóng tối) - đội quân của Shepherd và quân Makarov với sự giúp đỡ của Nikolai.

Sau khi được Price bắt liên lạc và đề nghị giết Shepherd hộ, Makarov bất đắc dĩ phải nói ra nơi ẩn náu của Shepherd tại một căn cứ trên núi ở Afghanistan mang mật danh Site Hotel Bravo. Price cùng Soap đột kích căn cứ này để trả thù cho các đồng đội, dù họ biết đây là hành động tự sát. Shepherd (giờ mang mật danh Golden Eagle) sau đó tìm cách trốn thoát trên canô Zodiac và cuộc rượt đuổi bằng canô bắt đầu. Đỉnh điểm diễn ra khi Shepherd đã leo lên được trực thăng Pave Low nhưng Price đã bắn vào cánh quạt làm cho máy bay rơi. Price và Soap cũng lao thẳng xuống thác nước gần đó. Soap tỉnh dậy, choáng váng tiến đến chiếc Pave Low bị rơi chỉ với con dao trên tay. Thấy Shepherd thoát ra khỏi đống đổ nát, Soap đuổi theo để giết hắn, nhưng Shepherd đánh trả và đâm một nhát dao vào ngực Soap. Shepherd rút súng ra định kết liễu Soap, Price liền xông ra đánh tay đôi với Shepherd. Soap nhận ra Shepherd đang chiếm ưu thế, anh cố rút con dao trên ngực ra và phóng trúng mắt trái Shepherd, giết hắn tại chỗ. Price dần tỉnh lại rồi kiểm tra vết thương của Soap, lúc đó Nikolai lái trực thăng Little Bird đến để đưa 2 người về. Nikolai cảnh báo rằng cả hai đang bị truy nã nhưng Price khăng khăng bảo Soap cần được cứu chữa, Nikolai nói rằng anh biết một nơi an toàn có thể cho Price và Soap ẩn nấp.